Human phase de dépistage de drogues i: la détermination de la dose maximale tolérée

La première étape (phase I) dans le dépistage des drogues humaine est de déterminer combien de médicaments que vous pouvez donner en toute sécurité à une personne, que les scientifiques expriment en termes plus-définis avec précision:

• Toxicités limitant la dose (DLT) sont des effets secondaires inacceptables qui obligeraient le traitement pour arrêter (ou de poursuivre à une dose réduite). Le terme inacceptable est relative- nausées sévères et des vomissements seraient probablement considérées comme inacceptables (et donc DLT) pour un remède des maux de tête, mais pas pour un médicament de chimiothérapie. Pour chaque médicament, un groupe d'experts décide quelles réactions constituent une DLT.

• La dose maximale tolérée (MTD) est la plus grande dose qui ne produit pas DLT dans un nombre important de sujets (par exemple, plus de 5 ou 10 pour cent d'entre eux).

Un vieux dicton (six siècles, en fait) est que «dose fait le poison." Cet adage signifie que tout est en sécurité dans des doses suffisamment faibles (vous pouvez sans crainte d'avaler un microgramme de cyanure de potassium pur), mais tout peut être mortelle en doses suffisamment importantes (boire un gallon d'eau pure en une heure pourrait bien vous tuer).

Le but d'un essai de phase I est de déterminer MTD de la drogue, qui marquera l'extrémité supérieure de la fourchette des doses qui sera autorisé dans tous les essais ultérieurs de ce médicament. Un essai de phase I typique inscrit sujets en groupes successifs (cohortes) d'environ huit sujets chacun.

La première cohorte reçoit le médicament à une dose particulière et ses sujets sont ensuite regardé pour voir si elles ressentent aucun DLT. Si non, alors la prochaine cohorte est donnée à une dose plus grande (peut-être 50 pour cent plus grande ou deux fois plus grande). Ce processus d'escalade de dose se poursuit tant que aucun DLT sont vus.

Dès que un ou plusieurs DLT se produisent dans une cohorte, la zone autour de ce niveau de dose est explorée plus en détail dans une tentative de clouer la meilleure estimation de la DMT. Selon le nombre de DLT sont observés à un niveau de dose particulier, le protocole peut spécifier tester une autre cohorte à la même dose, lors de la précédente (en bas) niveau de dose, ou quelque part entre les deux.

Essais de phase I sont généralement effectués sur des volontaires sains parce qu'ils sont essentiellement sur la sécurité. Une exception est celle des essais d'agents de chimiothérapie du cancer, qui ont autant d'effets désagréables (beaucoup d'entre eux peuvent réellement causer le cancer) qu'il est généralement contraire à l'éthique pour les donner à des sujets sains.

Un médicament peut subir plusieurs I des essais de phase. Beaucoup de médicaments sont destinés à être pris plus d'une fois - soit comme un cours fini de traitement (comme la chimiothérapie) ou comme traitement continu (comme pour la haute pression sanguine). Le premier essai de Phase I implique généralement un seul dosing- autres peuvent impliquer des motifs de dosage répétitives qui reflètent la façon dont le médicament sera effectivement être administré aux patients.

L'analyse statistique des données de phase I est généralement simple, avec peu plus de tableaux récapitulatifs descriptifs et graphiques des taux d'événements à chaque niveau de dose. Habituellement, aucun hypothèses sont impliqués, donc pas de test statistique est nécessaire. La taille des échantillons pour les études de phase I sont généralement basées sur l'expérience antérieure avec le même genre de médicaments, pas sur les calculs formels de puissance.

Le niveau de dose pour le premier groupe est habituellement une petite fraction de la dose la plus faible qui provoque une toxicité chez l'animal. Vous pouvez le deviner que les doses tolérables de drogue devraient être proportionnelles au poids de l'animal, donc si un singe 5 kg peut tolérer 30 milligrammes d'un médicament, d'un 50-kg humaine ne devrait tolérer 300 milligrammes.

Mais doses tolérables souvent ne Scale Up de manière simple, proportionnée, afin que les chercheurs coupent souvent, l'estimation de la dose réduite en place par un facteur de 10 ou plus pour obtenir une dose de départ sûre pour des essais humains.

Même avec ces précautions, la première cohorte est toujours à risque supplémentaire, tout simplement parce que vous naviguez dans des eaux inconnues. Outre la possibilité de nonproportional l'échelle, il ya le danger supplémentaire d'une réaction grave, totalement imprévue à la drogue.

Certains médicaments (en particulier les médicaments anticorps) qui ont été parfaitement bien tolérés chez les rats, les chiens et les singes ont déclenché de graves réactions (même mortels) chez l'homme aux doses conservatrice échelle-up que l'on croyait être complètement sûr. Donc précautions supplémentaires sont généralement mis en place pour ces études "première dans l'homme».

Outre l'objectif principal de la création du MTD pour le médicament, une étude de phase I a presque toujours des objectifs secondaires. Après tout, si vous allez à la peine d'obtenir 50 sujets, en leur donnant le médicament, et de les garder sous étroite surveillance pendant un jour ou deux après, pourquoi ne pas profiter de l'occasion pour recueillir un peu plus de données sur la façon dont le médicament se comporte chez les humains?

Avec un peu de sang supplémentaire attire, collections d'urine, et un échantillon de selles ou deux, vous pouvez obtenir une assez bonne idée de la drogue de base pharmacocinétique:

• À quelle vitesse il est absorbé dans la circulation sanguine (si elle est prise par voie orale)

• Comment rapide (et par quelle route), il est éliminé de l'organisme

Et, bien sûr, vous ne voulez pas laisser passer la chance de voir si le médicament présente des signes d'efficacité (peu importe comment léger).